До приходу в політику Сандерс спробував себе в різних сферах: журналістиці, режисурі, письменництві, викладанні. Перші спроби увійти в політику не увінчалися успіхом, тричі Берні намагався стати губернатором штату Вермонт, однак йому це не вдалося. Проте невдовзі, у 1981 р., він став мером невеликого містечка Берлінгтон з населенням у 40 тис. чоловік, отримавши перевагу менш ніж у 20 голосів. Основний конкурент навіть не сприйняв наміри Сандерса всерйоз. Його тричі переобирали на цю посаду, при чому U.S. News & World Report відзначали його як одного з найуспішніших мерів США.
У 1991 р. Сандерс став членом Палати представників. Він найдовше в історії США був саме незалежним представником у Конгресі. У 2006 р. став сенатором від штату Вермонт, у 2012 та 2018 рр. переобирався.
У 2016 р. змагався із Хіларі Клінтон за представництво Демократичної партії на виборах президента США, однак програв. Тим не менше, він ще тоді запам'ятався цікавою стратегією фандрайзингу, адже по суті його не фінансували великі корпорації, натомість гроші були зібрані за рахунок великої кількості незначних переказів (у середньому 27$). У цій кампанії прослідковується та сама тенденція: у вересні 2019 р. вже нараховувався мільйон індивідуальних донорів.